Trattamentu di pruritu DEB cù cellule staminali (2022)

Trè gruppi di pirsuni sò stati implicati in u studiu PRUMEC: ghjente cun DEB-pruriginosa, è dui gruppi di 'cuntrollu': ghjente cun DEB (micca pruriginosa) è vuluntarii senza EB.

I risultati di paragunà i campioni di a pelle è di sangue da i trè gruppi suggerenu chì e risposti di u sistema immune (infiammazione) in a pelle, in quantu à u sangue, eranu rispunsevuli di u pruritu. Questa inflamazioni era di dui tipi chjave, unu implicatu in eczema è l'altru implicatu in psoriasis, chì suggerenu chì i medicazione per queste cundizioni puderanu esse ripurtate in modu efficau per trattà EB itch.

I circadori prughjettanu di realizà prucessi clinichi per furnisce evidenza chì sti droghe funzionanu in EB per chì, in u futuru, ponu esse licenziati è usati di rutina per migliurà a qualità di vita di l'EB.

I riccheursi hà publicatu una rivista in a rivista di l'Associazione Britannica di Dermatologia in 2021 è ancu alcuni risultati in un articulu intitulatu "U prufilu transcriptomicu di l'epidermolisi bullosa distròfica recessiva mette in risaltu l'opportunità di repurposing di droghe per migliurà a guariscenza di ferite".

Leaders di ricerca:
Prof John McGrath MD FRCP FMedSci hè Prufessore di Dermatologia Molecular à u King's College di Londra è Capu di l'Unità di Malattia Genetica di a Pelle, è Dermatologu di Cunsigliu Capu à l'Istitutu di Dermatologia di San Ghjuvanni, u Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust in Londra. In precedenza era un ricercatore junior EB finanziatu da DEBRA è hà travagliatu in a ricerca EB per più di 25 anni. Avà guida è cullabureghja in parechji prughjetti Naziunali è Internaziunali per sviluppà terapii di geni, cellule, proteine ​​​​è droghe chì ponu purtà à trattamenti megliu per e persone chì vivenu cù EB.

Prof Jemima Mellerio hè un Dermatologu Consultant è prufissore à l'Istitutu di Dermatologia di San Ghjuvanni, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust. Hà più di 20 anni di travagliu clinicu in u campu di l'EB è di altre malatie genetiche di a pelle, è ancu un sfondate di ricerca chì cercanu a basa moleculare di diversi tipi di EB, è prucessi clinichi in terapie più recenti per EB cum'è fibroblasti è cellule stromali mesenchimali. terapia. Hè dedicata à cuntinuà stu travagliu per sviluppà trattamenti più efficaci per tutti i tipi di EB.

"Unu di i sintomi più preoccupanti in e persone cun EB hè u pruritu. À u mumentu, sapemu pocu di ciò chì provoca u pruritu è ​​ancu menu di cumu trattà. Semu felici di riceve u finanziamentu DEBRA per travaglià nantu à u pruritu. Avemu da studià e persone cun una forma assai pruriginosa di EB chjamata EB pruriginosa. Avemu ancu prughjettatu di realizà un prucessu clinicu di cellule intravenosa di a modula ossea chì speremu chì diminuirà u pruritu è ​​migliurà a pelle EB ".

Prof John McGrath

Titre de la bourse : Évaluation de l'efficacité précoce de cellules stromales mésenchymateuses allogéniques administrées par voie intraveineuse sur les démangeaisons chez l'adulte atteint d'épidermolyse bulleuse Pruriginosa (PRUMEC – PRUSTEM).

Questa borsa di ricerca hè divisa in duie fasi - PRUMEC è PRUSTEM.
Stage 1 - PRUMEC Studiu meccanisticu di u cuntrollu di pruritu (pruriginosa) in adulti cù epidermolysis bullosa pruriginosa distrophic.
Etape 2 - PRUSTEM - Evaluation de l'efficacité précoce des cellules stromales mésenchymateuses allogéniques administrées par voie intraveineuse sur les démangeaisons chez l'adulte atteint d'épidermolyse bulleuse Pruriginosa.

astrattu
Questa ricerca hè nantu à pruritu in epidermolysis bullosa (EB). Sapemu chì u pruritu hè un sintumu cumuni è distressing, è chì un megliu cuntrollu di u pruritu hè una priorità di ricerca impurtante per e persone chì vivenu cù EB. À u mumentu, ùn hè micca capitu perchè a pelle hè pruritta in EB è sapemu chì a maiò parte di i trattamenti attuali ùn sò micca particularmente efficace.
I prucessi clinichi precedenti di una forma di terapia cellulare anu pigliatu e cellule di medula ossea (cellule stromali mesenchymal, MSCs) da donatori sani senza relazione è infused via una vena in i zitelli è adulti cù EB distròficu recessivu; sti prucessi sò stati chjamati EBSTEM è ADSTEM è hà dimustratu chì i celluli eranu sicuri è chì in a maiò parte di a ghjente l'infusioni di e cellule avianu benefizii pusitivi per a guariscenza di ferite, u dolore di a pelle è u pruritu.

Stu prughjettu investigarà i meccanismi sottostanti è u trattamentu potenziale per u pruritu in EB serà divisu in dui fasi, PRUMEC è PRUSTEM.

Tappa 1 - PRUMEC

Questu hè un studiu di cuntrollu di casu, (un tipu di studiu d'osservazione chì implica 2 o più gruppi) chì hà da scopu di determinà se i gruppi anu risultati diffirenti dopu à u studiu. Cum'è questu hè un studiu meccanicisticu, questu significa chì a ricerca hà per scopu di capisce i prucessi biològichi daretu à u pruritu (prurito) è identificà i miri di trattamentu per questu.
Siccomu sta ricerca implica studià i miccanismi sottostanti di pruritus, ci saranu 3 gruppi distinti:

1. 10-30 adultes atteints d'épidermolyse bullosa pruriginosa dystrophique (DEB-P), à qui des prélèvements de peau et de sang seront pris et comparés à,
2. 10-30 adulti cù DEB non-pruriginosa subtype (DEB-NP), è
3. 10-30 vuluntarii sani cum'è gruppi di cuntrollu.

I pazienti reclutati seranu accoppiati s'ellu hè pussibule, cum'è ciò chì hè praticu clinicu è logisticu fattibile, basatu annantu à l'età, u sessu, l'etnia, a gravità di l'EB, u tempu di a biòpsia è u situ di a biòpsia. I questionarii è i campioni di sangue è di a pelle seranu pigliati da ogni gruppu per un periodu di 12 mesi. Questu permetterà a comparazione trà i gruppi.

Etape 2 - PRUSTEM (essai de phase I/II)

Sta tappa seguitarà u cumpletamentu di PRUMEC, induve u sottugruppu di pazienti DEB-P iscrittu serà datu un medicamentu secondu i risultati di u PRUMEC. I testi di sangue, quistionari è biopsie seranu ripetuti è realizati cum'è eranu in u studiu PRUMEC è paragunati cù e valutazioni di basa realizate in a prima tappa.

U medicamentu serà in forma di terapia cellulare induve finu à 10 adulti cù EB pruriginosa riceveranu ognunu 3 infusioni di MSC. Stu travagliu misurà u pruritu utilizendu un sistema di puntuazione detallatu chjamatu Scala di pruritu di Leuven, chì hè statu pruvatu prima in EB. A pelle è u sangue seranu esaminati dopu chì a terapia cellulare hè stata amministrata per investigà cumu e cellule puderanu travaglià per riduce u pruritu è ​​paragunate cù i risultati pigliati prima.

I risultati seranu ancu paragunati cù u sangue di 10 persone cun DEB - NP è sughjetti di cuntrollu 10 chì ùn anu micca EB da u studiu PRUMEC. Quelli individui ùn riceveranu micca a terapia di cellula MSC, ma i so campioni seranu utili per pruvà à scopre ciò chì causa a pruriginosa EB pruriginosa assai pruriginosa in u primu locu.

L'obiettivu generale di stu travagliu hè di migliurà a cunniscenza di (a) ciò chì causa pruriginosa in EB pruriginosa (è potenzialmente altre forme di EB), (b) se l'infusioni intravenosa di MSC offrenu un trattamentu utile per e persone cun EB pruriginosa è, (c) ) cumu si travaglianu i MSC per riduce u pruritu in EB pruriginosa. Si spera chì i risultati cumminati di EBSTEM, ADSTEM è PRUSTEM/PRUMEC definiscenu i beneficii potenziali di sta forma di terapia cellulare per e persone cù DEB (è potenzalmentu altre forme di EB) è furnisce un momentum per u sviluppu di a terapia cellulare MSC cum'è parte. di cura clinica di rutina per DEB.

PRUMEC: Un studiu meccanisticu di casu-controllu di pruritu in adulti cù epidermolysis bullosa pruriginosa dystrophic.

Itch hè unu di i prublemi più impurtanti di e persone cun epidermolysis bullosa (EB). Hè particularmente cumuni è severu in u subtipu distròficu di EB (DEB). Ci hè stata una ricerca estensiva in i miccanismi di prurito in e cundizioni di a pelle più cumuni in l'ultimi dui decennii, chì hà aumentatu a nostra cunniscenza è dunque a capacità di sviluppà trattamenti efficaci per questu. In ogni casu, u pruritu in DEB ùn hè micca studiatu à a listessa misura è più importantemente, i trattamenti chì ponu riduce o impediscenu in modu efficace ùn sò micca dispunibili à stu gruppu. Per quessa, avemu urganizatu un studiu di ricerca, cù u scopu di scopre ciò chì provoca prurito in u sottutipu estremamente pruriginosa di DEB, cunnisciutu cum'è pruriginosa. U nostru scopu ultimu era di identificà i percorsi chì pudemu mira è bluccà cù droghe, per alleviare u pruritu.

Per stu studiu, avemu reclutatu i participanti in trè gruppi: persone cun DEB pruriginosa (DEB-P), cù dui gruppi di "cuntrollu" di persone cun DEB senza prurito di a pelle è persone senza pelle o altre cundizione medica (vuluntarii sani, HV) . I participanti in i gruppi di cuntrollu sò stati assuciati à i participanti DEB-P u più vicinu pussibule per l'età, u sessu è l'etnia, per noi per esse sicuru chì e differenze vedute trà i gruppi durante l'esperimenti ùn anu pussutu esse causate da differenze in qualsiasi di sti paràmetri trà. i gruppi. Ogni participante hà fattu 2-3 visite di ricerca cun noi. Duranti questi, avemu valutatu a gravità è l'estensione di l'EB in i dui gruppi DEB utilizendu un puntuatu cunnisciutu cum'è EBDASI è dumandò à i participanti DEB per cumplettà un questionnaire nantu à l'impattu di EB nantu à a so qualità di vita (QoL). I participanti DEB-P anu ancu cumpletu duie scale validate chì valutanu l'aspetti di pruritu, cum'è a gravità, a frequenza è a durata, cunnisciuta cum'è Scala di pruritu di Leuven (LIS) è scala 5D. Avemu pigliatu campioni di sangue da tutti i participanti è biopsie di a pelle da i participanti chì eranu felici per noi di fà cusì. I testi di screening sò stati fatti in u sangue per misurà i marcatori di inflammazioni è per assicurà chì i participanti ùn anu micca altri prublemi chì puderanu causà prurito, cum'è l'atopia, anormalità di a funzione di u fegatu o di u rino. I campioni di a pelle da i participanti DEB-P è DEB-NP sò stati pigliati da e zone affettate (lesionale) è micca affettate (non lesional) di a pelle.

Dopu avemu fattu una seria di esperimenti nantu à u sangue è a pelle per determinà i livelli di espressione di geni è proteine. Questi livelli sò stati paragunati trà DEB-P è i dui gruppi di cuntrollu.

Diversi cunclusioni sò stati fatti nantu à i risultati.

In particulare, hè diventatu chjaru durante u studiu chì per e persone cù DEB-P u pruritu hè limitatu à e zone affettate (rossu, blistered o ferite) di a pelle. Il s'agit d'une observation fondamentale qui suggère qu'il n'y a pas de cause systémique pour le prurit, mais plutôt que les processus qui le conduisent sont limités à la peau, et plus précisément aux lésions cutanées.

I marcatori inflamatori in u sangue suggerenu chì ci hè una inflamazioni più severa in a pelle DEB-P cumparatu cù DEB senza prurito, cum'è pudemu ancu apprezzà quandu fighjemu a pelle à l'occhiu nudu o sottu un microscopiu.

A gravità di a malatia è l'impattu nantu à a QoL sò tramindui aumentati in DEB-P. U pruritu severu hè prubabilmente a causa di questi risultati, postu chì affetta assai u sonnu di e persone, a vita suciale è l'attività di ogni ghjornu, mentre chì grattate a pelle provoca novi vesciche è ferite.

Curiosamente, l'intensità di u pruritu era proporzionale à i livelli di marcatori di inflammazioni in u sangue di l'individui DEB-P, chì suggerenu una stretta relazione trà prurito è inflamazioni di a pelle. Questu implica chì se ci focalizemu nantu à studià l'inflamazioni in a pelle di e persone cun DEB, hè prubabile chì ci aiuterà à capiscenu, è dunque trattà u pruritu cù successu.

Trascendendu à scuperte più specifiche à u nivellu cellulare è moleculare, i nostri studii in u sangue anu dimustratu chì parechji mediatori di a inflamazioni ùn sò micca risuscitati in u sangue di DEB-P cumparatu cù i cuntrolli. Questu significa chì o u nostru equipamentu ùn hè ancu abbastanza sensibile per detectà e differenzi chì ci sò, o chì l'infiammazione hè limitata à a pelle è ùn hè micca overspill in circulazione in una misura significativa. In cunfurmità cù questu, ùn ci era micca differenze significative in i livelli di espressione genica in u sangue trà i gruppi. Tuttavia, e nostre misurazioni generale di diverse proteini in u sangue suggerenu chì e cellule di sangue cunnisciute cum'è platelets, chì sò implicati in a furmazione di coaguli di sangue sò attivati ​​​​in DEB-P cumparatu cù i dui cuntrolli. Stu fenominu ùn hè micca specificu à DEB-P è hè statu descrittu in altre cundizione induve a pelle hè inflamata è pruriginosa.

I risultati più impurtanti di stu studiu sò stati derivati ​​da paragunà a pelle affettata di l'individui DEB-P cù a pelle micca affettata pigliata da i zoni vicini in questi stessi individui, è ancu di biopsie da u stessu situ pigliate da DEB-NP è HV. Prima, l'espressione di u genu è di a proteina in a pelle micca affettata è senza prurito di e persone DEB-P eranu tramindui assai simili à quelli in a pelle sana da DEB-NP è HV. Hè stata quandu avemu paragunatu e lesioni di a pelle di DEB-P cù a pelle di l'aspettu normale da DEB-P, DEB-NP è HV, chì e differenze sò state vistu. In particulare, parechji viaghji immune-related sò stati trovati per esse iperattivi in ​​i lesioni DEB-P. Dui camini distinti parevanu duminà a risposta di u sistema immune in a so pelle. Diversi molécule sò implicati in questi percorsi (o cusì chjamati "cascate infiammatorie"), alcune di e quali pudemu bluccà cù i medicazione di a nova generazione, altamente mirati cunnisciuti cum'è biologichi. Queste droghe sò digià aduprate per eczema è psoriasis in a pratica clinica è sò cunsiderate raghjone sicuru. I biologichi ùn sò micca stati parti di u trattamentu EB tradiziunale, ma i risultati di stu studiu ci dannu una bona ragiuni per crede chì puderanu esse utili per riduce l'inflamazioni, è per quessa prucedimentu, in a pelle di e persone cun EB distròfica. In a prossima tappa di a nostra ricerca, pianificemu prucessi clinichi induve testeremu alcuni di questi agenti in DEB. Speremu di pruducia evidenza chì ci permetterà di fà queste droghe di rutina dispunibuli à e persone cun DEB in u locu clinicu. (Da u rapportu di prugressu finali 2022.)