Implicazione di u sistema immune in RDEB (2023)

Questa ricerca hà truvatu chì e cellule di a pelle RDEB anu digià cambiamenti chì permettenu à u cancer di cresce è di sparghje prima chì ci hè un cancru di a pelle notevuli. U trattamentu precoce per riduce questi cambiamenti pò impedisce u cancru di a pelle di succede o rallentà.
I sintomi RDEB chì sò causati da u prucessu naturali di a inflammazione di a pelle pò esse aiutati da i medicazione antiinflamatorii chì reducennu sustanzi specifichi in a pelle, particularmente una chjamata interleukin-1.

I risultati di sta ricerca sò stati publicati in settembre 2023. Un articulu nantu à u risultati per u publicu laico hè ancu dispunibile.

Ricercatore principale: Dr Yanling Liao, Assistant Professor of Pediatria.

U duttore Yanling Liao hà uttenutu u so Bachelor of Science in Biology in l'Università di Xiamen, PR China è u so PhD da u Dipartimentu di Biochimica in Albert Einstein College of Medicine, New York, investigandu u mecanismu di a regulazione di a transcriptional RNA. Hà fattu a so furmazione postdoctorale in u laboratoriu di u duttore Helen Blau in u Dipartimentu di Immunologia è Microbiologia in a Scola di Medicina di l'Università di Stanford, California, è più tardi hà unitu à u laboratoriu di Dr. Mitchell Cairo in u Dipartimentu di Pediatria, Columbia University Medical Center, New York. U duttore Liao hè diventatu un prufessore assistente di ricerca in pediatria in u 2011 è un prufessore assistente di pediatria in u 2014 à u New York Medical College, induve a so ricerca principale hè stata focu annantu à u sviluppu preclinicu di e terapie di cellule staminali è di proteine ​​​​per RDEB.

Co-investigatore: Prufissuri Mitchell Cairo, Associate Chair di u Dipartimentu di Pediatria è Prufessore di Pediatria, Medicina, Patologia, Microbiologia, Immunologia, Biologia Cellularia è Anatomia à NYMC.

U prufessore Mitchell Cairo hè attualmente u presidente assuciatu è u prufessore (cun ​​postu) in u Dipartimentu di Pediatria di u New York Medical College (NYMC). I so pusizioni di dirigenza attuali supplementari includenu esse u Capu di a Divisione di Ematologia Pediatrica, Oncologia è Trasplante di Cellule Staminali, Direttore di u Programma di u Programma BMT Adultu è Pediatricu, Direttore di u Centru di Cancer è Malattie di Sangue in Infanzia è Adolescente, Direttore Medicu è Scientificu di u Laboratoriu di Ingegneria Cellulare è Tissuale GMP à u Westchester Medical Center (WMC), Direttore Medicu di u Programma di Hematoterapia WMC è Presidente di u Programma di Cancer Adulti è Pediatricu WMC. L'appuntamenti accademici supplementari di u duttore Cairo includenu esse prufessore di Medicina, Patologia, Microbiologia è Immunologia è Biologia Cellulare è Anatomia è Salute Pública à NYMC.

"Hè statu ricunnisciutu bè chì a inflamazioni crònica è a fibrosi cuntribuiscenu à u sviluppu di carcinoma squamous cell in pazienti cù RDEB. A risposta inflamatoria, chì hè un sistema di difesa naturali in u nostru corpu, hè suppostu esse risolta dopu a difesa di l'infezzione è / o ferita, ma ùn hè micca risolta in i malati cù RDEB. Invece, evoluzione in una cundizione crònica indesiderata in questi pazienti. Comu tali, e nostre investigazioni ci aiutanu à identificà cumu e cellule immunitarie in a pelle cambianu cù u tempu in risposta à i cambiamenti in u microambientu dermalu. Sta ricerca ci aiuterà à capisce u miccanisimu di a inflamazioni crònica è identificà novi miri per u trattamentu o a prevenzione di l'infiammazione cronica è a fibrosi in i malati cù RDEB."

Dr Yanling Liao

Titulu di Grant: Identificà i meccanismi immune innati è adattativi assuciati à a fibrosi in mudelli animali di RDEB

Ci hè dui tipi di inflammazioni, u primu hè mediatu da u microbicu (per esempiu, a presenza di battìri), è l'altru hè in l'absenza di l'organismi microbichi, ancu chjamatu inflammazione sterile. Una caratteristica distintiva di a inflamazioni sterile hè chì spessu pò esse risultatu in un prucessu inflamatoriu crònicu è fibrosi. Basatu nantu à i nostri studii preclinici preliminari, hè pussibule chì i malati cù RDEB puderanu nascenu cù inflammazioni sterili è ancu esse cunfunditi da inflammazioni mediate microbiale per via di a mancanza di Collagen 7. Questu mette in quistione i sfidi sistemichi assuciati cù EB - assai più. cà solu un prublema cù a pelle è a mucosa. L'infiammazione cuntinuu è micca risolta porta allora à un prublema crònicu, fibrosi è infine pò esse ligata à u sviluppu di carcinoma squamous cell. Hè dunque essenziale per capiscenu i miccanismi di stu prucessu inflammatory precoce. I studii pruposti implicanu un mudellu RDEB chì manca COL7A1 per investigà chì tipi di cellule immune infiltrate a pelle in cundizioni sterili.

U gruppu guarderà ancu ciò chì i signali moleculari inducenu a so infiltrazione, cumu si interagiscenu cù l'altri è cù u microambientu di a pelle. Basatu nantu à questi risultati, anu investigatu se i signali moleculari ponu esse firmati o rallentati per suppressione u sviluppu di inflammazioni croniche è fibrosi.
Elementi di i dui tipi di risposta immune (innata è adattativa), sò stati dimustrati per ghjucà un rolu impurtante in l'attivazione di fibrosi in parechji sistemi d'urgani cum'è u pulmone è u fegatu. In ogni casu, u so rolu in a inflamazioni crònica è a fibrosi in RDEB resta pocu capitu.
I studii pruposti investigaranu a sequenza di risposti immune è a so correlazione cù a trasduzione di signalazione in a pelle per capisce a progressione è l'alterazione di a risposta immune.
Si spera chì, determinendu i percorsi di signalazione, stu travagliu revelà i meccanismi chì correlanu cù l'infiammazione è a fibrosi, identificà i target potenziali per l'intervenzione precoce è u sviluppu di terapie immune novi è più efficaci in RDEB.

A inflamazioni hè u sistema di difesa naturali di u corpu contr'à infizzioni è / o ferite. In ogni casu, assai studii dimustranu chì i carcinomi squamous cutanei in i malati cù RDEB sorgianu in siti di inflammazioni croniche persistenti. A pelle di i malati cù RDEB hè assuciata à e lesioni indotte da traumu è a culunizazione microbiana. Cumu e risposti inflammatorii evoluzione in una cundizione crònica indesiderata in i pazienti cù RDEB ùn hè micca chiaramente elucidatu. In questu studiu, avemu truvatu chì, ancu prima di i tumuri, e cellule dermali presentanu digià caratteristiche chì sustenenu a crescita di u tumore è a metastasi, simili à quelli osservati in a pelle di u tumore. Queste caratteristiche includenu l'usu alteratu di l'energia (metabolismo anaerobicu), cellule epidermali proliferative, proliferazione è attivazione di cellula immune rinfurzata, attivazione di fibroblasti, angiogenesi rinfurzata, etc. I nostri dati anu dimustratu chì stu tumore chì sustene u niche dermal RDEB (microambientu dermale) hè statu stabilitu prima di l'iniziu. di trasfurmazioni di tumore è suggerenu chì l'intervenzione precoce per modulà stu microambientu dermalu hè necessariu per l'individui cù RDEB, per possibbilmente ritardà o impedisce u sviluppu di tumore.

Avemu ancu misuratu diversi mediatori di l'infiammazione in a pelle è identificatu l'interleukin 1 (IL-1α) cum'è un fattore maiò (citochina) chì hà iniziatu e risposti inflammatorii da a nascita è ancu mantene a inflamazioni cronica cù altre citochine inflamatorii (cum'è IL-6 è TNF). Avemu ancu validatu l'effetti di IL-1α nantu à a mudificazione di i fenotipi di fibroblasti RDEB. I nostri studii suggerenu chì l'inibizione di IL-1α, o in cumminazione cù inhibitori contr'à altre citochine chì apparsu à un puntu di tempu più tardi chì IL-1α, pò serve com'è terapèutica antiinflamatoria efficace. U i risultati di sta ricerca sò stati publicati in linea.

U nostru studiu hè focu annantu à capisce u mecanismu di l'infiammazione in mudelli di mouse RDEB. Avemu esaminatu i geni espressi in tipi di cellule individuali (cum'è e cellule epidermiche, cellule dermiche, cellule immunitarie, cellule nervose e cellule vasculari in a pelle) in i topi RDEB è li paragunemu cù i topi sani. Avemu trovu chì tutte e cellule anu subitu un cambiamentu metabolicu versu a glicolisi aerobica, in risposta à l'ambiente dermalu di ipoxia (menu ossigenu). A glicolisi aumentata hè una caratteristica prominente di e cellule cancerose è un mira per a terapia di u cancer. Postulemu chì l'ipoxia induva signalazioni è glicolisi puderia ancu esse u mira per l'intervenzione terapeutica in RDEB. Avemu trovu ancu una espressione genica unica o pupulazioni di cellule in RDEB chì liganu à u sviluppu patologicu di RDEB. Basatu nantu à l'espressione aumentata di parechji fatturi chì sò in u ciclu di feedback negativu, pudemu imagine chì a pelle RDEB prova di cumpensà u dannu tissutale creendu un ambiente immune suppressivu per prumove a guariscenza di ferite.

Tuttavia, questu hè à u costu di a diminuzione di a funzione di e cellule T (cum'è dimustratu da l'aumentu di l'espressione di PD-1 nantu à e cellule T, chì hè un mecanismu per l'evasione di tumore) è un risicu aumentatu per u sviluppu di u cancer. Per d 'altra banda, questu apre una opzione per u bloccu PD-1 per rinvigorisce a funzione di e cellule T in RDEB. Ci era ancu attivazione di diverse vie di signalazione in risposta à l'inflammazione. Cerchemu di identificà quali fattori mediate ogni percorsu è à quale puntu di tempu i fatturi appariscenu è / o spariscenu. Questu ci darà mira per l'intervenzione terapeutica. Finu a ora, unu di i fatturi prometenti chì ponu esse un mira terapeuticu hè l'interleukin (IL)-1a, chì u so livellu era significativamente più altu ch'è tutti l'altri fatturi inflammatorii à u nascitu è ​​cuntinuò à aumentà cù l'età. Hè prubabilmente un signalu di periculu in RDEB prima chì attiva tutte e seguenti cascate inflammatorii. L'altru signale di periculu puderia esse un fattore immune chjamatu cumpletu 3 (C3). Stu fattore hè statu identificatu in u fluidu blister di i topi RDEB nasciti è hè statu altamente spressione in una populazione particulare di fibroblasti (cellule dermiche) chì sparte proprietà simili à ciò chì si trova in fibroblasti associati à u cancer.

I nostri studii futuri determinaranu l'effetti di bluccà IL1a è C3 nantu à a suppressione di a inflamazioni in RDEB. (Da u rapportu di prugressu 2022.)