Brunton 1 (2018)

U sindromu di Kindler (KS), chjamatu dopu à u duttore chì l'hà descrittu prima, hè un tipu d'epidermolisi bullosa (EB) in quale a pelle hè fragile, sensible à a luce è vesciche in risposta à u traumu. Quandu a persona invechja, a so pelle diventa fina, facendu vulnerabile à i danni. I Pacienti cù KS sò ancu più suscettibili à sviluppà un tipu di cancru di a pelle chjamatu carcinoma squamous cell. KS hè causatu da eredi un difettu in un genu chjamatu TIPI 1 (o FERMT1) chì nurmalmente cuntrolla a pruduzzione di una proteina: Kindlin-1.Questa proteina particulari hè impurtante in i prucessi di a divisione cellulare (cunnisciutu cum'è mitosi) è a crescita di e cellule di a pelle. U genu difettu pruducerà una proteina Kindlin-1 chì ùn funziona micca bè, cuntribuiscenu à a pelle fina è fragile. Tuttavia, a manera in quale Kindlin-1 cuntribuisce à sti prucessi à u livellu molekulari ùn hè micca capitu. 

Hè capitu chì Kindlin-1 hè una proteina 'adattatore', chì significa chì funziona da u ligame à altre proteine ​​​​in a cellula. Stu prughjettu vulia capisce cumu Kindlin-1 interagisce cù altre proteini implicati in a divisione cellulare. U gruppu hà tecnichi dispunibuli in u so laboratoriu chì li hà permessu di identificà quali proteine ​​​​interagiscenu cù l'altri è ancu induve l'interazzione sò in a cellula.

I celluli di a pelle normale sò stati paragunati cù quelli di e persone cun KS per acquistà una insight in i passi in a divisione cellulare chì ùn sò micca funzionendu bè in a pelle KS. U travagliu per aumentà a nostra cunniscenza di cumu e funzioni di Kindlin-1 cuntribuiscenu à a nostra capacità di inventà modi in quale pudemu trattà sta malatia.

L'osservazioni iniziali anu dimustratu chì a mancanza di Kindlin-1 hà riduciutu u nùmeru di cellule chì sò capaci di passà per a divisione cellulare (mitosi) è cusì, multiplicà, chì puderia cuntà a pelle fina (atrofica) vistu in i pazienti KS. Ulteriori investigazioni in u prucessu di a divisione cellulare anu revelatu chì Kindlin-1 cuntrola a stabilità di i microtubuli. I microtubuli sò implicati in u mantenimentu di a struttura di a cellula è sò u cumpunente maiò di u "spindle" mitoticu è sò necessarii per separà i cromusomi durante a mitosi chì permette à e cellule di dividisce bè è currettamente. U fusu mitoticu hà avutu una probabilità più alta di esse mal orientatu è inestabile in e cellule mancanti di Kindlin-1. Kindlin-1 hè impurtante perchè aiuta à furnisce l'stabilità liendu à i microtubuli, critichi per mantene a struttura di a cellula è a divisione cellulare. In KS induve a pelle di i pazienti ùn hà micca Kindlin-1, ci hè una divisione cellulare ridutta, menu cellule chì sapemu avà ponu risultatu in a pelle fina o atrofica.

Per capisce megliu ciò chì l'altri proteini Kindlin-1 si lega durante a divisione cellulare; a squadra hà fattu un analisi cumpletu. Dopu avè identificatu i partenarii di ubligatoriu di Kindlin-1, anu stabilitu chì Kindlin-1 si lega à un regulatore chjave di a progressione di u ciculu cellulare chjamatu CDK. CDK cuntrolla u transitu di e cellule à traversu u ciculu cellulare chì hè u prucessu per quale e cellule si dividenu.

Anu ancu truvatu chì e cellule di a pelle di i malati cù KS sò più sensittivi à u danni Ultra Violet (UV). L'irradiazione UV (luzza di u sole) causa danni à l'ADN è porta à a morte di e cellule è Kindlin-1 hè capaci di prutezzione di e cellule da stu dannu. I pazienti KS anu aumentatu a fotosensibilità chì significa chì sò più sensittivi à a luce UV. Hè pensatu chì Kindlin-1 pruteghja a pelle da i danni UV attivendu e vie di sopravvivenza in e cellule. Sti camini di sopravvivenza sò una seria ligata di proteine ​​​​in e cellule è a so attività manda signali di sopravvivenza à e cellule. A squadra hà identificatu una tali proteina chjamata ERK chì hè implicata in questa via di sopravvivenza induve l'attività hè regulata da Kindlin-1. 

Mentre a squadra hà sappiutu più nantu à i prucessi cellulari implicati in KS, avà anu bisognu di stabilisce se, è cumu, alcune di queste proteine ​​​​o marcatori impactanu a fragilità di a pelle di KS. A squadra spera chì identificendu e proteine ​​​​o marcatori chì sustenenu a stabilità cellulare o a sopravvivenza, questu puderia permette di identificà i miri di trattamentu in u futuru.

Kindlin-1 s'associa cù i microtubuli à u fusu mitoticu - Courtesy of Professor Brunton

"A nostra ricerca hà identificatu cumu Kindlin-1 cuntrolla prucessi impurtanti in e cellule chì li permettenu di cultivà è ancu prutegge da i danni UV. Avemu avà bisognu di capiscenu cumu pudemu restaurà questi prucessi in e persone cun KS per furnisce trattamenti assai necessarii ".

Prufissore Valerie Brunton

U prufessore Valerie Brunton hè Chair of Cancer Therapeutics à l'Università di Edimburgo. I so interessi sò in capiscenu a biologia di u Sindrome di Kindler, l'atrofia di a pelle (debilitatu) è a fotosensibilità cù un risicu aumentatu di sviluppà un cancro cutaneo squamous cell. A so ricerca hà per scopu di identificà e viaghji molecolari chjave chì sò sottumessi à a patologia di u Sindrome di Kindler per aiutà à identificà modi per trattà sta malatia.