PhD: migliurà a riparazione di a pelle in JEB

I circadori anu cunfirmatu chì l'integrina αvβ6 hè presente in e vesciche in e biopsie di a pelle di i pazienti JEB è in u so mudellu. Anu bluccatu a funzione di l'integrina αvβ6 in u mudellu è anu dimustratu chì questu migliora a salute è a riparazione di a pelle cù menu infiammazione è vesciche ridotte.

Ricercatore principale:

Dr Emanuel Rognoni è Maître de conférences à l'Institut Blizard. Duranti u so PhD, hà cuncentratu nantu à u sindromu di Kindler di u sottotipu EB induve hà revelatu una nova funzione di a proteina di legame di l'integrina Kindlin-1 per l'omeostasi di e cellule staminali epiteliali, promuovendu l'attivazione di u fattore di crescita trasformante-β (TGFβ) mediata da l'integrina αvβ6 è a signalazione Wnt epiteliale. Duranti u so postdoc si hè ancu specializatu in a ricerca di a pelle, investigandu cumu si organizzanu è si influenzanu l'un l'altru subpopulazioni di fibroblasti dermali differenti durante u sviluppu è a guarigione di ferite in u laboratoriu di u Prof Fiona Watt (KCL). Utilizendu e tecnulugia di sequenza di u genoma, piattaforme innovative di cultura 2D / 3D è mudelli transgenici / di malatie di a pelle, u so gruppu in QMUL scopre avà i meccanismi molecolari è l'implicazioni di l'eterogeneità di i fibroblasti in a salute, a rigenerazione è a malatia di a pelle.

Co-ricercatori:

U duttore Matthew Caley hè Senior Lecturer in Cell Biology à l'Istitutu Blizard cù più di una dicada di sperienza in a ricerca di a pelle, a biologia di a matrice è a generazione di mudelli di pelle in vitro. Hè attivu in e cumunità di ricerca di a pelle britannica è europea, un membru di u cumitatu di a Società Britannica per a Dermatologia Investigativa (BSID) è un fundatore di a reta di ricerca naziunale di Microbioma di a Pelle in Salute Aging (SMiHA). U so gruppu usa mudelli di pelle per capisce a biologia moleculare di l'anziane di a pelle, e malatie genetiche rare di a pelle è u cancer di a pelle. U so focusu speciale hè statu nantu à a laminina 332 è cumu sta proteina hè assai più cà una proteina strutturale.

U prufessore John Marshall hè un prufessore di biologia di i tumori chì a so ricerca si concentra in a funzione di i receptori di aderenza cellulare, integrine, in l'invasione di e cellule tumorali cù più di 130 publicazioni. Hè un espertu di punta in a dissezione di a funzione è u potenziale terapeuticu di l'integrina specifica di e cellule epiteliali αvβ6 chì hè altamente upregulated durante u rimodellu di tissuti in ferite croniche è cancru. A so ricerca hà implicatu parechje cullaburazioni di l'industria è prucessi clinichi.

"U nostru scopu hè di migliurà a pelle di i pazienti JEB, migliurà a guariscenza di ferite è dunque riduce u risicu di infezioni chì ponu purtà à sepsis è morte prematura".

– Dr Rognoni

Titre de la subvention : Améliorer la régénération de la peau dans JEB en ciblant l'intégrine αvβ6.

L'epidermolisi bullosa di giunzione (JEB) hè una malatia genetica rara di a pelle chì porta à una vescica diffusa è una cicatrizzazione di ferite indebolita. Questu hè causatu da a perdita di proteini vitali chì ancoranu a capa esterna di a pelle à u restu di u corpu. A forma più severa, JEB severu, hè causata da a perdita di a funzione laminin-332, un cumpunente chjave di a struttura di ancoraggio di a pelle. I Pacienti cù JEB soffrenu di fallimentu di prosperità, mala cicatrisazione di ferite, dolore severu di a pelle è altu risicu di avvelenamentu di sangue (sepsis). I zitelli diagnosticati cun JEB severu quasi tutti mori prima di u so secondu anniversariu è finu à avà ùn ci sò micca trattamenti efficaci per frenà o curà sta malatia mortale di a pelle. Avemu identificatu chì a via di signalazione di u factor di crescita trasformante beta (TGFβ) hè sopraattivata in a pelle JEB. Cridemu chì questu hè dovutu soprattuttu à l'alti livelli di integrina αvβ6, un regulatore maiò di a signalazione di TGFβ in a pelle, chì hè ancu osservatu in ferite croniche, fibrosi è reazzioni immune di a pelle. Investigheremu e funzioni αvβ6 in a pelle JEB utilizendu i nostri mudelli di cultura di cellule in vitro (Aim-1 & 2) è aduprà u nostru mudellu di malatia JEB per capisce u rolu di αvβ6 in a pelle normale è a cicatrisazione di ferite (Aim-3). Infine, bluccà l'integrina αvβ6 in u nostru mudellu JEB è studiaremu cumu impedisce l'overactivation di TGFβ è sperendu migliurà a riparazione di a pelle JEB (Aim-4). U nostru studiu preclinicu determinerà se u ciblamentu selettivu di l'integrina αvβ6 puderia offre novi opportunità terapeutiche in JEB è potenzialmente altri tipi di EB cù signalazione dérégulata αvβ6 è TGFβ.

JEB ùn hè attualmente curabile è i trattamenti attuali si concentranu nantu à a gestione di e vesciche, u cuntrollu di l'infezioni è a prevenzione di cumplicazioni. À a radica di a malatia hè a perdita di a proteina di ancoraggio laminin-332 da a pelle. I nostri dati identificanu chì un receptore specificu di aderenza cellulare, chjamatu integrine αvβ6, diventa altamente upregulated in a pelle JEB, chì hè ancu osservatu in ferite croniche, fibrosi è tumuri aggressivi. L'intégrine αvβ6 non seulement aide les cellules de la peau à adhérer et à migrer, mais aussi à contrôler l'activité des facteurs de croissance puissants, dont le TGFβ. L'iperattivazione di TGFβ provoca difetti di guarigione di ferite è inflammazioni di a pelle. Utilizendu i nostri mudelli JEB preclinici unichi, determineremu u rolu di l'integrina αvβ6 in a pelle JEB. Esploraremu se bluccà a funzione di l'integrina αvβ6 hà u putenziale di migliurà a guariscenza di ferite in JEB. Targeting αvβ6 integrin pò micca esse un trattamentu curativu, in ogni modu, u nostru approcciu hà u putenziale di trattà a signalazione di u fattore di crescita patologicu cum'è TGFβ è sustene a guariscenza di a pelle blistered, migliurà a qualità di vita è a sopravvivenza di i pazienti JEB. Perchè l'integrina αvβ6 è u TGFβ hè ancu deregulatu in parechji sottotipi EB, u nostru studiu sustene u sviluppu terapeuticu per altre malatie di vesciche di a pelle.

L'obiettivu di stu prugettu hè di scopre s'ellu u targeting di u receptore specificu di l'adesione cellulare, chjamatu integrina αvβ6, hè capace di migliurà a pelle in a malatia genetica di e vesciche cutanee, l'epidermolisi bullosa giunzionale (JEB). U nostru pianu hè di investigà e funzioni di αvβ6 in a pelle JEB utilizendu i nostri mudelli di cultura cellulare in vitro (Obiettivu-1 è 2) è aduprà u nostru mudellu di malattia JEB per capisce u rolu di αvβ6 in a pelle normale è a guarigione di e ferite (Obiettivu-3). Infine, bluccheremu l'integrina αvβ6 in u nostru mudellu JEB è studieremu cumu impedisce a sovraattivazione di a via di segnalazione di u fattore di crescita trasformante beta (TGFβ) è migliora a riparazione di a pelle JEB (Obiettivu-4).

À l'iniziu di u prugettu, avemu reclutatu un studiente di dutturatu assai talentuosu chì s'hè impegnatu subitu in u prugettu dopu avè cumpletatu tutti i corsi di furmazione necessarii. A causa di a ristrutturazione di e strutture QMUL, avemu decisu di dà priorità à l'esperimenti in vivo (Aim-3 è Aim-4). Quì avemu cuminciatu analizendu ulteriormente a presenza di l'integrina αvβ6 in a pelle ferita è micca ferita in u nostru mudellu di malattia JEB chì hè particularmente alta in a pelle vescicata. Avemu ancu cunfirmatu chì l'integrina αvβ6 hè ancu espressa in vesciche in biopsie di a pelle di i pazienti JEB. Avemu cumpletatu i primi esperimenti chì bluccanu a funzione di l'integrina αvβ6 in u nostru mudellu di malattia JEB per duie settimane è simu stati capaci di osservà un miglioramentu considerableu di a salute è di a riparazione di a pelle JEB. Curiosamente, a pelle JEB ùn era micca solu menu fibrotica è infiammata, ma avemu ancu osservatu una riduzione di e vesciche di a pelle è di a so gravità. Avà cuntinuemu a nostra analisi per esplorà cumu l'inibizione di αvβ6 cambia l'inflammazione di a pelle è migliora a salute di a pelle. Semu particularmente interessati à testà trattamenti à più longu andà per bluccà l'integrina αvβ6 è cumu migliurà a guarigione di e ferite aperte.

Mentre in questu primu annu, a studiente di dutturatu s'hè cuncentrata nantu à l'analisi di l'esperimenti in vivo, hà ancu cuminciatu à esplorà a funzione moleculare di l'integrina αvβ6 integrina (Aim-1&2) stabilendu parechji strumenti sperimentali necessarii in u laburatoriu. Impurtantemente, a studiente di dutturatu hà presentatu è passatu cù successu u so esame di progressione di dutturatu di 9 mesi in diretta. Un puntu culminante impurtante per a studiente hè statu di presentà i so risultati eccitanti di u so primu annu in una di e principali cunferenze di a pelle in u Regnu Unitu in aprile di questu annu, induve u so riassuntu hè statu subitu sceltu per una presentazione orale. Inoltre, a studiente di dutturatu è u PI anu pruduttu dui articuli di blog DEBRA UK (https://www.debra.org.uk/repairing-skin-cells/ è https://www.debra.org.uk/improving-eb-wound-healing/) nantu à questu prughjettu è tramindui simu ancu impegnati in attività PPI da altre organizzazioni caritative EB cum'è a ghjurnata di a famiglia CureEB, per diffondere ulteriormente a nostra ricerca EB à u publicu più largu. (Da u rapportu di prugressu 2025.)