Spray nantu à a terapia genica RDEB (2022)

Cinque novi virus di terapia genica sò stati creati è sò attualmente studiati per vede quantu ripristinanu a proteina di collagene mancante in e cellule di i pazienti RDEB.

I celluli di a pelle, chjamati keratinocytes è fibroblasti, sò stati cultivati ​​​​in u laboratoriu è dimustratu per a prima volta per assemblassi in strati cum'è vistu in a pelle dopu a spruzzatura.

Un tipu specificu di fibroblasti aiuta a guariscenza senza cicatrizazione è questi sò stati cullucati cù successu è cultivati ​​in u laboratoriu da cellule di pazienti RDEB è congelati per u futuru.

U prucessu di terapia genica spray-on hè statu pruvatu in modu chì un prucessu clinicu puderà andà avanti se una di e cinque novi opzioni di terapia genica funziona bè in e cellule.

I prughjetti hà publicatu una rivista di u putenziale di u so travagliu à a fine di u 2021 è hà registratu una revisione sistematica in 2022. In May 2022 Dr Lwin è Prof McGrath ricunnisciutu finanziamentu da DEBRA UK in un articulu intitulatu Ripristina u collagenu di u tipu VII in a pelle.

Lericercatore di publicità: Dr Su Lwin hè un Registratore di Dermatologia è un Fellow Onorariu di Ricerca Clinica in St John's Institute of Dermatology, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, è King's College London. Hà travagliatu nantu à a ricerca EB cum'è Lead Clinical Research Fellow in parechji prucessi clinichi pionieri di terapia genica è cellula dapoi u 2014 quandu si unì à u Laboratoriu di u Prof John McGrath, cumprese i prucessi EBSTEM, GENEGRAFT è LENTICOL-F. Ella cuntinueghja à collaborà cù i culleghi naziunali è internaziunali per dedicà a so ricerca in u sviluppu di terapie efficaci è clinicamente fattibili per i persone cù EB.

Co-ricercatori:
Prof John McGrath MD FRCP FMedSci detiene a Cattedra Mary Dunhill in Medicina Cutanea à u King's College di Londra è hè Capu di l'Unità di Malattia Genetica di a Pelle, è Dermatologu Onorariu di Cunsultore à l'Istitutu di Dermatologia di San Ghjuvanni, u Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust in Londra. I so interessi principali sò in a genetica è a medicina regenerativa è cumu questi impattu nantu à a dermatologia è e malatie di a pelle. Hè implicatu in parechje iniziative di sequenza di a prossima generazione per migliurà a diagnostica di genodermatosi è hè ancu investigatore capu per una quantità di prucessi clinichi di fasi iniziali di terapie cellulari è geniche per i pazienti cù malatie ereditarie di a pelle.

Dr Michael Antoniou hè capu di u Gruppu di Espressione Genetica è Terapia in u Dipartimentu di Genetica Medica è Moleculare di u King's College di Londra, induve hè basatu da 1994. I so interessi di ricerca includenu l'investigazione di i miccanismi basi di a regulazione di i geni è l'utilizazione di sti scuperti per sviluppà terapie basate in geni. prudutti. Cù partenarii in l'industria, u Dr Antoniou hà sviluppatu una piattaforma d'espressione genica altamente efficiente (tecnulugia UCOE®) per a fabricazione di proteine ​​​​terapèutiche cum'è l'anticorpi, è ancu per l'usu in medicine di terapia genica. Hà sviluppatu ancu una medicina di terapia genica chì hè attualmente in prucessi clinichi in Italia per u disordine di u sangue b-talassemia. In generale, u gruppu di u Dr Antoniou hè un capu in u sviluppu di droghe di terapia genica chì ponu funziunà in una manera altamente riproducibile è stabile è cusì furnisce una efficacità terapeutica à longu andà. In questu sensu, a cuntribuzione di u Dr Antoniou à stu prughjettu serà cruciale per ottene un risultatu terapeuticu durevule dopu a terapia genica di i pazienti RDEB.

Cullaburatori:
Prof Alain Hovnanian è Dr Matthias Titeux, INSERM UMR 1163, Imagine Institute, Parigi, Francia.

"I terapii efficaci per i pazienti per RDEB sò disperatamente necessarii. Stu gruppu prupone di affruntà sta sfida sviluppendu una terapia genica spray-on per RDEB cuncepita per un benefiziu terapeuticu più longu, cumprese a prevenzione di cicatrici ".

Dr Su Lwin

Grant Title: Studiu preclinicu di a terapia genica spray-on per l'epidermolisi bullosa distrofica recessiva.

L'epidermolisi bullosa distrofica recessiva (RDEB) hè una di e forme più gravi di EB cù una carica di malattia significativa è una alta mortalità per u carcinoma squamous cutaneous cell (cSCC). Risultatu da mutazioni in u genu COL7A1 chì produce u collagenu di u tipu VII, porta à vesciche è fragilità di tissuti. Solu cure palliative sò attualmente dispunibili; dunque, i terapii efficaci per i pazienti sò una necessità insoddisfatta. Stu gruppu prupone di affruntà sta sfida sviluppendu una terapia genica spray-on per RDEB pensata per un benefiziu terapeuticu più longu, cumprese a prevenzione di cicatrici.

Basatu nantu à u recente prucessu clinicu di terapia genica, Lenticol-F, u pianu hè di supplementà e cellule di a pelle di u paziente RDEB cù copie funziunali di u genu COL7A1. Per ottene questu, pensanu à aduprà una forma di virus disabilitatu chjamatu lentivirus per trasmette u genu in keratinociti è fibroblasti è poi spruzzate nantu à a pelle affettata cù l'aiutu di u SkinGun™ cuncepitu da a cumpagnia di biotecnologia. RenovaCare.

Inizialmente, u prugettu cercarà di generà una prova di cuncettu è valutà se e cellule spruzzate formanu a pelle funzionale cù mudelli animali. U so scopu hè di valutà l'efficienza cù quale sti vettori virali trasmettenu u genu funzionale à e cellule di i pazienti è verificate se u beneficu terapeuticu hè longu.

A fiducia in l'applicazione di spray di cellula per furnisce u codificazione di u genu per u collagene di u tipu VII eliminerebbe a necessità di prucessi invasivi è furnisce un trattamentu amichevule per i pazienti. Inoltre, e cellule supplementate di genu puderianu esse più rapidamente cultivate è almacenate à bassu temperatura finu à chì u paci hè pronta per riceve, chì migliurà significativamente a fattibilità clinica di a terapia genica.

Questa maghjina illustra l'approcciu di terapia genica / cellula spray-on pruposta per RDEB.

Stu finanziamentu permetterà à i circadori di ottene e dati essenziali di a terapia genica spray-on necessaria per l'applicazioni umane chì ponu esse più facilmente dispunibili per l'usu clinicu, benefiziu cusì una populazione più larga di individui cù RDEB.

Terapia genica spray-on per l'epidermolisi bullosa distrofica recessiva: Studi preclinici di cellule staminali epidermiche supplementate da COL7A1 e CD39 + CD26- fibroblasti mediati da lentivirali.

Stu prughjettu di ricerca si focalizeghja nantu à l'epidermolisi bullosa distrofica recessiva (RDEB), a forma più severa di EB. RDEB hè causatu da difettu COL7A1 gene chì a so volta si traduce in un'assenza o disfunzione di a proteina di collagene di u tipu VII (C7). C7 forma i strutturi simili à un ganciu chjamati fibri di ancoraggio (AF) chì mantenenu l'epidermisa superiore è i strati di dermis inferjuri di a pelle. In RDEB, C7 è AF deficienti o disfunzionali chì tenenu a dermis è l'epidermisa si traduce in vesciche è erosioni è ferite croniche. In cerca di un trattamentu efficace per RDEB, avemu prupostu di fà una seria di esperimenti basati in laboratori in i laboratori di King's College di Londra è di l'INSERM di Parigi, in cullaburazione cù u nostru cumpagnu di l'industria RenovaCare Inc. sviluppendu una terapia genica spray-on per individui cù RDEB, vale à dì u prughjettu Spraycol.

In riassuntu, ci sò trè innovazioni uniche à stu prughjettu: una tecnulugia di terapia genica più efficace è più durabile, un dispositivu di consegna spray-on-amichevule per i pazienti, non invasivu chì utilizeghja SkinGun™ da a cumpagnia di biotecnologia RenovaCare Inc. approccio clinico-traduzionale più veloce.

Malgradu e sfide senza precedente di ritardi di prughjettu, restrizioni di viaghju è chjude di e fruntiere per via di a pandemia globale, è a morte di un membru di u nostru cullaburatore di l'industria, i seguenti prugressi sò stati fatti:

1. Avemu custruitu è ​​​​sintetizatu cù successu cinque novi custruzzioni di terapia genica di punta cù una forma di virus disabilitata, pensata per una efficienza mejorata in a consegna di u genu COL7A1 à e cellule di i pazienti RDEB. Questi sò attualmente cunvalidati per a so efficienza è l'efficacità di restaurà a proteina C7 mancante in e cellule di i pazienti.
2. Una parte vitale di stu prughjettu hè di dimustrà chì i celluli da i strati superiori è inferiori di a pelle - i keratinocytes è i fibroblasti, una volta spruzzati, sò capaci di riunisce in una manera simile à quella di a pelle umana. Per fà questu, avemu avutu a pruduzzione di keratinocytes è fibroblasts tagged with two different colors - red and green, so that we can visualise them and observe their behavior under the microscope. Sti cellule tagged, inseme cù cellule non-tagged sò stati pruduciuti è sò stati spruzzati cù successu per vede s'ellu si forma una struttura di a pelle di doppia strata dopu à spraying. Da questi esperimenti, avemu dimustratu evidenza precoce nantu à a guarigione di ferite da i spruzzi nantu à e cellule di a pelle umana, è ancu di e cellule di pazienti RDEB modificate geneticamente.
3. Avemu ancu dimustratu chì una subpopulazione di cellule di fibroblasti RDEB, chì hè vitale per riduce a cicatrice quandu a guariscenza di e ferite si trova, hè stata isolata cù successu da e cellule di i pazienti è pare sana. Avemu ancu dimustratu chì u metudu di isolamentu utilizatu per arricchisce sta subpopulazione ùn impedisce micca a crescita di e cellule chì ci permette di cultivà più cellule è congelate per u futuru usu. Questa subpopulazione di fibroblasti hè d'interessu particulari perchè anu pruprietà uniche in a cicatrisazione di ferite senza pruvucà cicatrici.

Attraversu stu prughjettu, avemu sfruttatu opportunità uniche chì permetteranu una strada più veloce per a traduzzione clinica di a terapia genica spray-on, cullaburendu cù i nostri partenarii internaziunali à longu andà da l'INSERM, Parigi è CIEMAT, Madrid, testendu a so terapia genica designata di droga orfana. custruzzioni.

Parechje lezioni preziose sò state amparate attraversu stu studiu.

Prima, avemu amparatu chì e cellule di a pelle umana sprayed (fibroblasti è keratinocytes) anu a "cunniscenza" intrinseca di cumu si allineanu una volta spruzzate nantu à a pelle ferita (u nostru studiu attuale hà dimustratu questu). In altri palori, i celluli di u fondu di a pelle - fibroblasti, è quelli di a capa superiore - keratinocytes, si allineanu in questu ordine ancu dopu avè cultivatu in u piattu di laboratoriu è sottumessi à u prucessu di spray-on attraversu un dispositivu meccanicu. À a nostra cunniscenza, simu u primu gruppu à rapportà chì e cellule di a pelle sprayed-on anu u putenziale di restaurà a pelle ferita attraversu a generazione di l'architettura di a pelle originale (stratificazione epiteliale).

Siconda, avemu ancu amparatu chì i picculi mudelli ponenu diverse sfide per pruvà e cellule spray-on per via di picculi superfici di a ferita cù cellule "slippery" chì sò perse quandu i medicazioni sò stati applicati. Queste lezioni cruciali ci anu dotatu di a cunniscenza è l'esperienza inestimabile per pudè disignà e prossime serie di esperimenti chì ci portanu più vicinu à a prova in l'omu. Per esempiu, i nostri partenariati stretti à longu andà cù Renovacare (chì pussede u dispusitivu spray-on) è i nostri cullaburatori accademici in Parigi è Madrid, ci permetteranu, cum'è a prossima tappa, di pruvà u genu è a cellula spray-on. terapie in mudelli più grande è in l'omu, rispettivamente.

Aspittemu avanti di u nostru prugressu versu a traduzzione clinica di a terapia genica / cellula spray-on per EB. (Da u rapportu finale di ghjennaghju 2023.)