Partenariatu: RDEB mudelli di cancru preclinicu

I circadori anu creatu un mudellu di i cambiamenti genetichi cumunimenti osservati in RDEB cSSC è stanu travagliendu per creà un mudellu induve u genu di collagene-7 hè cumpletamente eliminatu. Un altru mudellu in custruzzione implica a mudificazione di e cellule di a pelle per cumportassi cum'è e cellule tumorali cSSC senza cambiamenti à u sistema immunitariu.

E cellule di quattru pazienti cun EB sò state ancu cultivate cù successu in laburatoriu. Queste "linee cellulari" ponu pruduce cellule di a pelle EB indefinitamente da aduprà per futuri esperimenti di test di droga.

Ricercatore principale: U Prof Gareth Inman hè Direttore di Strategia di Ricerca in u Cancer Research UK (CRUK) Scotland Institute. I so studii sò cuncentrati nantu à i carcinomi squamous cells di a pelle, cumpresu in i malati chì vivenu cù Epidermolisi Bullosa Distrofica Recessiva.

Co-investigatore: Prof Karen Blyth, CRUK Scotland Institute;

Cullaburatori: Prof Owen Sansom, CRUK Scotland Institute, Prof Crispin Miller, CRUK Scotland Institute, Dr Andrew South, Thomas Jefferson University, Filadelfia, Prof Irene Leigh, Queen Mary's University, Londra, UK è Dr Alexander Nyström, Università di Freiberg, Germania.

"Importantemente, svilupperemu mudelli preclinici chì sò vitali per a rigurosa prova preclinica di l'agenti terapeutichi prima di a so prova in una populazione di pazienti disperata ... metteremu questi mudelli dispunibuli à a cumunità di ricerca più larga per permette un prugressu assai necessariu in RDEB. ricerca".

- Prof Inman

Titre de la subvention : Modèles précliniques de carcinome épidermoïde RDEB.

Recessive Dystrophic Epidermis Bullosa (RDEB) hè causatu da mutazioni ereditate in u genu COL7A1 chì codifica u collagene di u tipu VII (C7), u principale cumpunente di fibrille di ancoraggio chì sò necessarii per l'integrità strutturale di a junction epidermica in a pelle. I pazienti RDEB soffrenu di fragilità cutanea severa, vesciche persistenti è ferite cutanee è anu un risicu eccezziunale eccezziunale di sviluppà carcinoma cutaneo squamous cell squamous (cSCC) precoce, aggressivu è finalmente letale. RDEB cSCC si sviluppa in un ambiente permissivo di inflammazione cronica, guariscenza di ferite è fibrosi.

Ci hè una cunniscenza inadegwata di l'avvenimenti genetichi mutaziunali chì guidanu a furmazione di tumore è cumu e cellule tumorali interagiscenu cù a pelle depleted C7. In cunseguenza, ùn ci sò micca terapii appruvati per u trattamentu di sta malatia devastanti. Questa realtà inaccettabile hè dovuta in parte à a scarsa di mudelli sperimentali RDEB cSCC chì ricapitulanu fedelmente a genetica tumorale è l'interazzione di u microambientu tumorale. Qui colmaremo questa lacuna, sforzandoci di sviluppare e caratterizzare molecolaremente l'avanguardia geneticamente ingegneria e nuovi modelli singeneici riproducibili e trasplantabili di RDEB cSCC che riflettono accuratamente a genetica tumorale e ospitante. Definiremu u rolu di a perdita di C7 in a tumogenesi è interrogheremu u paisaghju moleculare di i tumuri è acquistà una visione più profonda di a patogenesi di RDEB cSCC. Questi mudelli furnisceranu piattaforme inestimabili per capiscenu a progressione di a malatia RDEB cSCC è sistemi robusti critichi in quale testà droghe chì miranu à i prucessi di guida prima di futuri prucessi clinichi di i pazienti.

I pazienti RDEB spessu sviluppanu tumuri di a pelle multipli aggressivi (cSCC) à l'iniziu precoce. Una cunniscenza dettagliata di RDEB cSCC resta sfuggita è ùn ci sò micca trattamenti efficaci o terapii appruvati. Inoltre, ci hè un numeru limitatu di mudelli preclinici dispunibuli per capiscenu l'avvenimenti biologichi chì portanu à u sviluppu è a progressione di RDEB cSCC, tutti chì attualmente soffrenu di caveats di rilevanza di a malatia cSCC, praticità d'usu è amenability à teste di droghe precliniche. per i terapèutici urgentemente necessarii per questa complicazione devastante è infine letale di RDEB. Quì svilupperemu mudelli singeneici autoctoni cumplementarii di ingegneria genetica autoctona è facilmente trattabili di RDEB cSCC basatu annantu à l'avvenimenti genetichi di basa di stu cancro. Lanceremu una nova luce nantu à a patogenesi di a malatia chì potenzialmente identificà novi miri per l'intervenzione terapeutica. Determineremu l'impurtanza relativa di a perdita di l'espressione C7 da e cellule tumorali è i compartimenti epidermici di i cheratinociti è i fibroblasti dermali in a pelle critica per l'orientazione adatta di future strategie di rimpiazzamentu terapeuticu C7. Hè impurtante chì svilupperemu mudelli preclinici chì sò vitali per a rigurosa prova preclinica di l'agenti terapèuti prima di a so prova in una populazione di pazienti disperata.

I mudelli chì svilupperemu quì seranu suscettibili micca solu per a prova di l'ipotesi biologiche emergenti, ma ancu per i studii d'intervenzione di prevenzione di droghe di precisione, studii di trattamentu di droga è per u disignu di pianificazione di trattamentu di droghe è studii di tossicità, maximizendu a probabilità di prucessi clinichi sicuri è efficaci. l'implementazione di nuove strategie terapeutiche urgentemente necessarie.

L'epidermolisi bollosa distrofica recessiva (RDEB) hè una cundizione genetica rara causata da cambiamenti in un genu chjamatu COL7A1, chì hè rispunsevule di a fabricazione di una proteina chjamata collagene di tipu VII (C7). Sta proteina aiuta à attaccà u stratu esternu di a pelle (l'epidermide) à u stratu internu (u derma), chì hè impurtante per mantene a pelle forte è intatta. E persone cun RDEB anu una pelle assai fragile chì si forma facilmente vesciche è ferite, è anu un risicu assai più altu di sviluppà un tipu di cancru di a pelle chjamatu carcinoma cutaneu à cellule squamose (cSCC). Stu cancru spessu principia prestu, cresce aggressivamente è hè spessu limitante per a vita di questi pazienti. RDEB cSCC si sviluppa in un ambiente induve a pelle hè constantemente infiammata, guarisce da ferite è cicatrizzata.

Sfurtunatamente, ùn capimu ancu cumpletamente ciò chì causa a furmazione di u cancru di a pelle in e persone cun RDEB o cumu e cellule cancerose interagiscenu cù a pelle chì ùn hà micca a proteina C7. Per via di questu, ùn ci sò attualmente trattamenti appruvati chì miranu specificamente sta malatia. Una di e ragioni principali di questu hè a mancanza di mudelli sperimentali chì ponu replicà i cambiamenti genetichi cumplessi è l'ambiente tumorale osservati in l'omu cun RDEB cSCC.

Per risolve questu prublema, stemu travagliendu à a creazione di novi mudelli chì riflettinu megliu u RDEB cSCC. Quessi ci aiuteranu à studià cumu a perdita di C7 cuntribuisce à u sviluppu di u cancheru è à esplorà a biologia di a malatia più in prufundità. U nostru scopu hè di creà mudelli chì ùn solu migliuraranu a nostra capiscitura di u RDEB cSCC, ma ci permetteranu ancu di testà novi medicinali chì puderanu aiutà à trattà a malatia prima di passà à studii clinichi umani.

Tutta sta ricerca face parte di un prughjettu di cinque anni, è speremu chì i nostri risultati cunduceranu à trattamenti megliu è à una cunniscenza più prufonda di RDEB è di u cancru di a pelle assuciatu. (Da u rapportu di prugressu di u 2025.)