Repurposing anti-scarring drugs in RDEB (2023)

I ricercatori anu truvatu chì duie droghe (givinostat è l'acidu valproicu) aiutanu à fà e cellule di a pelle RDEB cultivate in u laboratoriu più sani. L'acidu valproicu hà ancu capaci di riduce i sintomi RDEB chì afectanu l'ochji, i capelli è a pelle. L'acidu valproicu hè appruvatu è largamente utilizatu per altri cundizioni. Stu travagliu furnisce evidenza per sustene chì hè riproposto per rallentà l'iniziu è a progressione di i sintomi in e persone chì vivenu cù RDEB.

I ricercatori anu publicatu una rivista di u so travagliu nantu à a fibrosi di a pelle in 2021.

Dr Daniele Castiglia est généticien moléculaire et directeur du laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire de l'Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IDI-IRCCS à Rome. Hà più di 20 anni travagliendu in u campu di l'EB è altre genodermatosi acquistendu cumpetenze specifiche relative à a basa moleculare è a correlazione genotipu-fenotipu. A so attività di ricerca hè focu annantu à i meccanismi cellulari è molecolari di e complicazioni EB per revelà novi miri per approcci terapeutichi chì modificanu a malatia.

"A nostra pruposta hè destinata à pruvà u putenziale terapeuticu di dui droghe epigenetiche, digià aduprate à livelli clinichi in altri disordini fibrotici".

– Dr Daniele Castiglia

Titulu di Grant: Potenziale terapeuticu anti-fibroticu di l'inibitori di l'istone deacetylase (HDACi) per l'epidermolisi bullosa distrofica recessiva.

L'osservazioni suggerenu chì i sbagli genetichi chì portanu à una mancanza di collagene VII ùn sò micca l'unica causa di gravità di a malatia in l'epidermolisi bullosa distrofica recessiva (RDEB). Altri geni, chjamati "geni modificatori", (geni chì influenzanu o cambianu l'espressione di un altru genu), ponu ancu migliurà o aggravà a malatia secondu a so attività. Questi geni modificatori è i so effetti puderanu esse destinati terapeuticamente (per pruvà à truvà un trattamentu) per riduce i sintomi è potenzialmente cambià u cursu di a malatia. Questu puderia esse fattu in più di mira à l'errore geneticu originale.

I cambiamenti ereditarii o "epigenetici" sò quelli chì mudificanu l'attivazione di i geni senza alterà u nostru DNA o sequenza genetica. Puderanu esse rispunsevuli di differenze in i geni modificatori.

Una preoccupazione maiò in RDEB hè a prisenza di inflammazioni è di fibrosi progressiva di a pelle è di a mucosa (cavità orale, esofago, etc.) chì causanu prublemi severi, cum'è deformità di mitten (fusione di i diti), strinzioni (restringimentu di l'esofago) è Cancer associatu à l'EB. Strettamente ligata à questu, una proteina chjamata TGF-β chì attiva parechje risposte di e cellule, attiva i signali moleculari rispunsevuli di l'iniziu è a progressione di a fibrosi di a pelle RDEB.

I risultati sperimentali indicanu chì i cambiamenti epigenetici ponu influenzà a gravità di a malatia RDEB incuraghjendu e cellule versu a fibrosi quandu a pelle hè ferita è questu puderia esse un mira per u trattamentu. Stu gruppu hà scupertu chì i picculi droghe chì miranu à un tipu di cambiamentu epigeneticu chjamatu l'acetilazione di l'histone (molecule chì anu un impattu nantu à a manera chì l'ADN hè plegatu invece di a so cumpusizioni genetica) ponu riduce a fibrosi RDEB è l'attività di TGF-β.

Questa pruposta hè destinata à pruvà u potenziale terapeuticu o di trattamentu di dui droghe "epigenetiche", digià aduprate clinicamente in altri disordini fibrotici, in diminuzione è ritardamentu di e cumplicazioni assuciate à a malatia in un mudellu di laboratoriu RDEB.

L'ADN (cordu rossu) hè avvoltu intornu à l'histoni (perle blu). L'ADN compactatu s'associa cù i geni inattivi mentre una mudificazione di l'histone, chjamata acetilazione (Ac) permette à l'ADN di esse menu condensatu, un statutu chì generalmente favurisce l'attivazione di geni. Inibendu l'histone deacetylases (HDAC), droghe epigenetiche, cum'è givinostat è l'acidu valproicu, favurizanu un aumentu di l'acetilazione di l'histone, prumove cusì l'espressione genica. I geni modificatori cù effetti anti-fibrotichi ponu esse attivati.

U gruppu investigarà a capacità di sti "epidrugs" per modulà l'espressione genica per aiutà à contru à a fibrosi in a pelle RDEB. I dui droghe chì seranu pruvati in questu pezzu di ricerca sò givinostat, un inhibitore di deacetylation histon (HDACi) chì hè in prucessi clinichi per una quantità di cundizioni, è una droga appruvata chjamata àcitu valproicu chì hè licenziatu per altre cundizione medica, sia cunnisciuta. per avè effetti antifibrotichi dimustrati in a ricerca precedente. I risultati di sta ricerca sperendu portanu à più prucessi clinichi possibbilmente repurposing o riutilizà droghe per contru à a fibrosi RDEB è i prublemi assuciati cun ella.

Parechje osservazioni attestanu chì a quantità di collagen VII ùn hè micca l'unica causa di gravità di a malatia in i malati di epidermolisi bullosa distròfica recessiva (RDEB); altri genesi, chjamati geni modificatori, ponu migliurà o aggravà e manifestazioni di e malatie secondu s'ellu sò più o menu attivi. Dunque, i geni modificatori è i so effetti puderanu esse destinati terapeuticamente à riduce i sintomi è à migliurà u cursu di a malatia.

Una preoccupazione maiò in RDEB hè a prisenza di inflammazioni è fibrosi progressiva (induration) di a pelle è di a mucosa (cavità orale, esophagus, etc.) chì causanu manifestazioni severi di malatie, cum'è deformità di mitten, strittura è cancer. TGF-β, una proteina chì attiva parechje risposte di e cellule, attiva i signali moleculari rispunsevuli di l'iniziu è a progressione di a fibrosi di a pelle RDEB.

I cambiamenti ereditarii chì mudificanu l'attivazione di i geni senza cambià a nostra sequenza di DNA sò cunnisciuti cum'è cambiamenti epigenetici. Puderanu esse rispunsevuli di differenze in i geni modificatori è in manifestazioni cliniche in individui RDEB.

Avemu trovu chì i picculi droghe chì miranu à un cambiamentu epigeneticu maiò, l'acetilazione di l'histone, ponu riduce a fibrosi di fibroblasti RDEB è l'attività di TGF-β.

A nostra pruposta hè destinata à pruvà u putenziale terapeuticu di dui droghe epigenetiche, digià aduprate à i livelli clinichi in altri disordini fibrotici, in diminuite è ritardà e manifestazioni di a malatia di un mudellu RDEB. Avemu trovu chì una di e duie droghe hè capaci di cuntrastà a fibrosi di a pelle è a progressione di a malatia, riducendu manifestazioni severi, cum'è a perdita di i numeri è a cicatrice corneale. I studii sò in corso per spiegà l'effetti moleculari è cellulari di l'amministrazione di droghe. (Da u rapportu di prugressu 2022).

Parechje osservazioni attestanu chì a quantità di collagen VII ùn hè micca l'unica causa di gravità di a malatia in i malati di epidermolisi bullosa distròfica recessiva (RDEB); altri geni, chjamati "geni modificatori", ponu migliurà o aggravà e manifestazioni di e malatie secondu s'ellu sò più o menu attivi. Per quessa, i geni modificatori è a so regulazione è l'attività puderianu esse destinati terapeuticamente à riduce i sintomi è à migliurà u cursu di a malatia. Per esempiu, i cambiamenti in l'espressione genica di decorin è TGF-β, duie molécule prisenti in u microambientu di a pelle, sò stati signalati in RDEB cum'è assuciati à a variabilità di a gravità di a malatia, è dui studii anu dimustratu chì a consegna di decorin in a pelle affettata da RDEB migliora u fenotipu di a malatia. en contrôlant l'activité du TGF-β, dont l'excès déclenche des signaux moléculaires responsables de l'apparition et de la progression de la fibrose cutanée. Infatti, una preoccupazione maiò in RDEB hè a prisenza di inflammazioni è fibrosi progressiva (induzione) di a pelle è di e mucosa (cavità orale, esofago) chì causanu manifestazioni severi di malatie, cum'è deformità di mitten, strinture è cancer.

I cambiamenti ereditarii chì mudificanu l'attività di i geni senza cambià a sequenza di DNA sò cunnisciuti cum'è cambiamenti epigenetici. Puderanu esse rispunsevuli di differenzi in genes modificatori è manifestazioni cliniche in individui RDEB. I risultati di u nostru travagliu dimustranu chì un cambiamentu epigeneticu maiò, cunnisciutu cum'è acetilazione di l'histone, hè alteratu in a pelle RDEB. Inoltre, avemu identificatu duie "droghe epigenetiche" (givinostat è l'acidu valproicu) chì miranu à l'acetilazione di l'histone è truvamu chì ponu tutti dui contru à u cumpurtamentu profibroticu di fibroblasti cultivati ​​da individui RDEB, cumprese a mitigazione di l'attività TGF-β.

A nostra pruposta era tandu diretta à pruvà l'abilità di sti dui droghe, digià pruvati in altri disordini fibrotici à livellu preclinicu, in diminuite è ritardà e manifestazioni di a malatia RDEB in un mudellu di mouse RDEB. Avemu trovu chì l'acidu valproicu era capaci di cuntrastà a fibrosi di a pelle è di mitigà in modu efficace e cumplicazioni di e malatie, cum'è a perdita di digiti è cicatrici corneali. Sta droga agisce contru à l'effetti dipendente da TGF-β, (depositu anormale di a matrice, proliferazione cellulare aumentata, attivazione di camini di signalazione profibrotichi è protumorigeni). Siccomu l'acidu valproicu hè appruvatu è largamente utilizatu in a pratica clinica per e cundizioni non-pelle, puderia esse repurpose per contru à l'iniziu è a progressione di fibrosi ancu in individui RDEB. (Da u rapportu finale di u 2023.)