Screening di droghe per indirizzà u cancru RDEB (2025)

Di 3,135 medicinali appruvati testati, 165 sò stati trovati à rallentà a crescita di e cellule cancerose di a pelle RDEB in u laburatoriu. I primi 50 sò stati testati più attentamente à diverse dosi. Alcuni di sti medicinali puderanu impedisce a crescita di e cellule cancerose è altri puderanu tumbà e cellule cancerose cultivate in u laburatoriu. I dui medicinali più promettenti saranu avà più investigatu in studii preclinichi.

Capu di ricerca:

U Prof Gareth Inman hè u Direttore di a Strategia di Ricerca in u CRUK Beatson Institute for Cancer Research è Prufissore di Cell Signaling in l'Istitutu di Scienze di Cancer, Università di Glasgow, Scozia. I so interessi primari sò di capisce u rolu chì i membri di a famiglia Transforming Growth Factor Beta (TGFβ) ghjucanu in u sviluppu è a progressione di u cancer. I so studii sò cuncentrati nantu à i carcinomi squamous cells di a pelle, di a testa è di u collu è di u pancreas è avà implicanu questi cancers chì si sviluppanu in i malati chì vivenu cù Epidermolisi Bullosa Distrofica Recessiva.

Co-investigatore:

Prof Karen Blyth, scientist senior staff in CRUK Beatson Institute.

Cullaburatori:

Prof Owen Sansom, Prof Crispin Miller, Dr Leo Carlin, Dr Lynn McGarry (tutti à CRUK Beatson Institute); Dr Andrew South (Università Thomas Jefferson, Filadelfia) è Prof Irene Leigh (Università Queen Mary, Londra, Regnu Unitu).

"U potenziale di riutilizazione di droghe di droghe digià appruvate clinicamente per un usu sicuru in i pazienti cù dosi stabiliti è regimi di scheduling tene un potenziale eccitante per i pazienti EB. Quì intraprenderemu una schermu imparziale di re-purposing di droghe di più di 3,000 droghe appruvate da FDA ... À a fine di sti studii, avemu identificatu è pigliatu 2 droghe in tuttu u nostru pipeline chì furnisce evidenza convincente per a so rapida implementazione in prucessi clinichi. in i pazienti RDEB per u trattamentu di a complicazione di u cancer in ultimamente letale di sta malatia devastante ".

- Prof Gareth Inman

Titulu di Grant: Repurposing di droga per u trattamentu di u carcinoma squamous cell RDEB.

Recessive Dystrophic Epidermis Bullosa (RDEB) hè causatu da mutazioni ereditate in u genu COL7A1 chì codifica u collagene di u tipu VII (C7), u principale cumpunente di fibrille di ancoraggio chì sò necessarii per l'integrità strutturale di a junction epidermica in a pelle. I pazienti RDEB soffrenu di fragilità cutanea severa, vesciche persistenti è ferite cutanee è anu un risicu eccezziunale eccezziunale di sviluppà carcinoma cutaneo squamous cell squamous (cSCC) precoce, aggressivu è finalmente letale. RDEB cSCC si sviluppa in un ambiente permissivo di inflammazione cronica, guariscenza di ferite è fibrosi facilitate in parte da fibroblasti associati à u cancer (CAF). Attualmente ci hè una cunniscenza incompleta di a patogenesi di RDEB cSCC è ùn ci hè micca una terapia di trattamentu dirigita attualmente appruvata clinicamente.

Quì avemu da fà una schermu di re-purposing di droghe di più di 3,000 droghe digià appruvate per l'usu in i malati cù altre malatie. Svilupperemu è raffinerà un strettu pipeline pre-clinicu à passu cuncepitu per valutà l'efficacità di droghe per inibisce a sopravvivenza di e cellule tumorali RDEB cSCC sia in vitro sia in vivo; indicatori impurtanti di l'usu terapeuticu. Revelemu l'impurtanza di i CAF in a tumorigenesi è a risposta à a droga è identificheremu 2 droghe chì mostranu efficacità in tuttu u nostru pipeline.

Stu prucessu eluderà u prucessu pruibitivu di tempu è costu di sviluppu di droghe è teste di sicurezza è furnisce evidenza convincente per a implementazione rapida è sicura di sti 2 droghe in pazienti in prucessi clinichi per a terapia RDEB cSCC.

Recessive Dystrophic Epidermis Bullosa (RDEB) hè causatu da mutazioni ereditate in u genu COL7A1 chì codifica u collagene di u tipu VII (C7), u principale cumpunente di fibrille di ancoraggio chì sò necessarii per l'integrità strutturale di a junction epidermal in a pelle. I pazienti RDEB soffrenu di fragilità cutanea severa, vesciche persistenti è ferite cutanee è anu un risicu eccezziunale eccezziunale di sviluppà carcinoma cutaneo squamous cell squamous (cSCC) precoce, aggressivu è finalmente letale. RDEB cSCC si sviluppa in un ambiente permissivo di inflammazione cronica, guariscenza di ferite è fibrosi facilitate in parte da fibroblasti associati à u cancer (CAF). Attualmente ci hè una cunniscenza incompleta di a patogenesi di RDEB cSCC è ùn ci hè micca una terapia di trattamentu dirigita attualmente appruvata clinicamente.

Quì simu impegnendu una pantalla di re-purposing di droghe di più di 3,000 droghe digià appruvate per l'usu in i malati cù altre malatie. Sviluppemu è raffinamu un strettu pipeline preclinicu à step-wise cuncepitu per valutà l'efficacità di droghe per inibisce a sopravvivenza di e cellule tumorali RDEB cSCC sia in vitro sia in vivo; indicatori impurtanti di l'usu terapeuticu. Revelemu l'impurtanza di i CAF in a tumorigenesi è a risposta à a droga è identificheremu 2 droghe chì mostranu efficacità in tuttu u nostru pipeline. Stu prucessu eluderà u prucessu pruibitivu di tempu è costu di sviluppu di droghe è teste di sicurezza è furnisce evidenza convincente per l'implementazione rapida è sicura di sti 2 droghe in pazienti in prucessi clinichi per a terapia RDEB cSCC.

(Da u rapportu di prugressu 2024).

L'Epidermolisi Bullosa Distrofica Recessiva (RDEB) hè una rara malattia ereditaria di a pelle causata da mutazioni in u collagene di tipu VII - una proteina chì aiuta à mantene inseme i strati di a pelle. Per via di questu difettu geneticu, e persone cun RDEB anu una pelle estremamente fragile chì si forma vesciche è ferite facilmente. Cù u tempu, a ferita è l'inflammazione custanti mettenu questi pazienti à altu risicu di sviluppà una forma particularmente aggressiva è spessu fatale di cancru di a pelle chjamata carcinoma cutaneu à cellule squamose (cSCC). Sfurtunatamente, ùn ci sò attualmente trattamenti appruvati o terapie mirate per questu cancru, lascendu un bisognu medicu maiò insoddisfattu.

Stu prugettu s'hè messu à affruntà stu prublema per mezu di trè obiettivi principali: identificà i medicinali esistenti chì puderanu esse efficaci contr'à u cSCC assuciatu à RDEB, creà mudelli precisi per testà sti trattamenti è validà i medicinali più promettenti in questi mudelli.

Per principià, i circadori anu screening 3,135 medicinali appruvati da a FDA nantu à parechje linee cellulari di cancru RDEB cultivate da tumori di pazienti. Ogni medicina hè stata testata per vede s'ella puderia rallentà o fermà a crescita di e cellule cancerose. Da questu grande screening, 163 medicinali sò stati trovati per riduce a crescita cellulare di almenu u 30%. Quessi sò stati ridutti à 50 candidati principali, chì sò stati poi testati più attentamente à diverse concentrazioni. L'analisi hà dimustratu chì parechji di sti medicinali attivi miravanu impurtanti vie biologiche implicate in a crescita è a sopravvivenza di u cancru.

In parallelu, u sequenziamentu di l'ARN per vede quali geni sò espressi in i campioni di tumore RDEB hà rivelatu chì parechje di queste stesse vie eranu insolitamente attive in i tumori di i pazienti, cunfirmendu chì i risultati di i medicinali eranu biologicamente pertinenti. Alcuni di questi medicinali puderanu impedisce a crescita di e cellule cancerose è altri puderanu tumbà e cellule cancerose cultivate in laburatoriu. Questi risultati sò avà seguiti da testi supplementari, cumpresi mudelli di tessuti tridimensionali è saggi di furmazione di culonie, per selezziunà i dui migliori medicinali per testi più dettagliati.

Per permette testi preclinichi più realistichi è robusti, i circadori anu sviluppatu mudelli utilizendu cellule cancerose prelevate direttamente da i pazienti RDEB. Anu esploratu se l'aghjunta di fibroblasti assuciati à u cancru - cellule di supportu truvate in l'ambiente tumorale - aiuterebbe i tumori à cresce, ma questu effettu hè statu vistu solu in piatti di laburatoriu, micca in i mudelli. Infine, quattru linee cellulari derivate da i pazienti sò state trovate à cresce in modu affidabile in i mudelli, furmendu tumori chì s'assumigliavanu assai à u cSCC RDEB umanu. Quessi mudelli serviranu avà cum'è basa per testà l'efficacia di i medicinali in i sistemi viventi.

A prossima tappa di u prugettu implicherà a selezzione di i dui candidati à i medicinali i più promettenti è a so prova in questi mudelli appena stabiliti. U travagliu finu à avà hà identificatu e vie moleculari chjave chì guidanu u cancru di a pelle RDEB è parechji medicinali appruvati da a FDA chì li miranu. Inseme, sti progressi avvicinanu significativamente i circadori à u sviluppu di opzioni di trattamentu reali è mirate per i pazienti chì soffrenu di sta malatia devastante. (Da u rapportu finale 2025.)