Test geneticu simplificatu per tutti i tipi di EB

Researchers at the largest paediatric facility in their country, and the first in Southeast Asia to offer chromosomal microarray testing for children with genetic conditions, have successfully identified the genetic changes in two EB patients and are working on three more.

I ricercatori anu viaghjatu in diversi paesi di l'Asia Sud-Est per travaglià cù i medichi lucali nantu à u diagnosticu è a gestione di i pazienti EB. Usanu a tecnulugia di sequenza più nova è di lettura longa per scopre i cambiamenti genetichi chì sò mancati da a tecnulugia di sequenza più antica di lettura corta.

Ricercatore principale: U Dr Tan hè furmatu cum'è genetista moleculare, cun un Master of Science da l'Università di Wisconsin - Madison è PhD da l'Istitutu di Biologia Molecular è Cellulare.

Co-investigatore: Dr Koh hè un dermatologu pediatricu cù un interessu speciale in i disordini genetichi di a pelle, cumpresu l'EB. Hà aiutatu à stabilisce DEBRA Singapore è cullabureghja spessu cù altri dermatologi pediatrici da a regione per gestisce i pazienti cù EB.

"Ancu se certi casi ponu esse diagnosticati clinicamente, e presentazioni sovrapposte è legate à l'età facenu sfida à fà un diagnosticu precisu di u tipu specificu. Ottene un diagnosticu geneticu in EB permetterà u diagnosticu precisu di u sottutipu specificu, chì hè impurtante per a prognosi à longu andà è a gestione adatta di i sintomi ... L'identificazione di a mutazione genetica hè ancu impurtante per e teste prenatali in casi severi è e teste familiale di biologicu. parenti, è guida e decisioni nantu à a pianificazione familiare ".

- Dr Tan

Titulu di cuncessione: Migliurà u diagnosticu geneticu di l'epidermolisi bullosa per sequenza di lettura longa.

L'epidermolisi bullosa (EB) hè una cundizione rara carattarizata da fragilità di a pelle, chì porta à vesciche è erosioni nantu à traumatismi minori. In certi tipi di EB, cicatrici pò esse secundariu à i vesciche è l'erosioni. In più di a pelle, l'EB pò ancu affettà a superficia mucosa rivestita da l'epiteliu, cum'è a bocca, l'esofago, u trattu gastrointestinali, u trattu urinariu è l'ochji. Cicatrici in questi tissuti ponu accade, purtendu à più cumplicazioni cum'è strette. L'EB pò ancu purtà à altre cumplicazioni cum'è l'anemia, a crescita povira è i prublemi ortopedici, è ancu un risicu aumentatu per certi tipi di cancers di a pelle, cum'è u carcinoma squamous cell. Tutti i quattru tippi principali di EB (EB simplex, EB junctional, EB distrophic, è sindromu Kindler) sò causati da anormalità genetica.

Siccomu l'EB hè clinicamente eterogeneu cù un spettru di gravità è presentazioni sovrapposte, pò esse difficiuli di distingue trà i tipi principali, è ancu i più di 30 sottotipi clinichi, soprattuttu durante i primi anni di vita. A cunferma moleculare deve esse fatta per un diagnosticu definitivu per aiutà à predichendu u risultatu à longu andà è guidà u trattamentu adattatu. A rata di successu in l'ottenimentu di un risultatu pusitivu per mezu di e teste genetiche varieghja da 50-90% per i metudi attuali di Sanger unicu o di sequenza di lettura corta multigene. A sequenza di lettura longa ùn hè micca stata aduprata largamente per investigà parechji geni EB. A tecnulugia di lettura longa Nanopore pò sequenzià frammenti longu di DNA per permette una sequenza più completa di u genu sanu pò esse risultatu in un rendimentu megliu in scopre mutazioni genetiche sottostanti, furnisce un diagnosticu più precisu.

E caratteristiche cliniche di i varii tipi di EB ponu sovrappone è spessu ponenu un dilema diagnosticu in a prima vita. I testi genetichi precoci è precisi ponu purtà à un diagnosticu puntuale di u sottutipu EB, chì furnisce una migliore prognosticazione è una gestione mejorata, è ancu per anticipà è monitorà e cumplicazioni.

Attualmente, a prova genetica hè da a sequenza simultanea di parechji geni o di l'esoma (regioni chì cuntenenu geni di u genoma), chì tipicamente sequenza frammenti brevi. A sequenza di nanopori di frammenti più longu (cumprese e regioni non codificanti) pò esse potenzialmente risultatu in un rendimentu diagnosticu più altu è scopre più varianti genetiche. Ottene un risultatu geneticu pusitivu hè impurtante per i pazienti. In i casi pediatrici severi, hè impurtante avè chjusu per i genitori è aiutu in u futuru gravidenza. L'identificazione di a variante genetica in una probanda permette ancu a valutazione di risicu per a famiglia estesa. L'infurmazione nantu à u difettu geneticu pò ancu esse aduprata per a prova di traspurtadore per e forme recessive di EB induve i dui alleli difetti sò ereditati da i dui genitori chì portanu ognunu una copia difettu. A prova genetica pò ancu esse realizata per identificà mutazioni spontanee per e forme dominanti di EB per teste prenatali o pre-implantation.

Per capisce megliu u cursu clinicu di a malatia sottu à i sintomi EB, avaristi bisognu di più varianti genetichi per esse identificati in parechji pazienti per correlate megliu i dati genetichi cù e presentazioni di a malatia. Scuprite più varianti genetichi porta ancu à una megliu comprensione di i prucessi molecolari durante a patogenesi di a malatia, chì pò purtà à u sviluppu di novi agenti farmacològichi è altri trattamenti.

I am a geneticist with an interest in uncovering the basis of diseases with a genetic cause. My co-investigator is a dermatologist with special interest in EB. He has been active in the local EB community and also in the region, traveling to other Southeast Asian countries to work with the local doctors on the diagnosis and management of EB patients. We have used genetic sequencing to identify the molecular abnormalities of genetic disorders. Next-generation sequencing using the short-read technology (such as the Illumina and Ion platforms) is now well-established and has become standard of care in clinical practice but has limitations in the range of genetic abnormalities it can identified. We are working on the newer long-read sequencing technology to hopefully uncover genetic abnormalities that are missed by the short-read sequencing, which include larger deletions, insertions, and duplications. (From Sep 2024 progress report.)

Our hospital is a tertiary hospital and the largest paediatric facility in the country. It is a leader in both paediatrics and clinical genetics in the region, and the first in Southeast Asia to offer chromosomal microarray testing for children with genetic disorders. We are focused on helping patients to diagnose and manage their conditions. For this project, we hope to provide a molecular diagnosis for patients. There are multiple types of EB with overlapping symptoms and subtypes. Genetic testing is acknowledged as the gold standard for accurate diagnosis for diseases with a genetic cause. Having a genetic confirmation will provide a precise identification of the gene mutation which will allow personalised management. Identification of the genetic cause will also enable prenatal testing and prediction of the risk of recurrence in future pregnancies. Currently we are working on the newer long-read sequencing technology to hopefully uncover genetic abnormalities that are missed by the short-read sequencing which primarily identify single or multiple nucleotide mutations. Longer sequencing reads will enable the detection of larger deletions, insertions, and duplications. We have worked on genomic sequencing of patients with skin conditions and recently identified a large duplication in a family with atypical features of Bazex-Dupre-Christol Syndrome. For EB, we have successfully identified the genetic abnormalities in two patients and are working on three more. (From Jan 2026 progress report.)

Creditu di l'imaghjini: National Human Genome Research Institute (NHGRI).