Terapia per a malatia di e vie aeree in JEB

I circadori dicenu chì u prugettu avanza cum'è previstu. Stu travagliu avvicina e terapie cellulari è geniche per l'EB cultivendu cellule da biopsie in modu più efficiente in u laburatoriu, sviluppendu novi approcci genetichi per prevene e cicatrici, è fucalizendu si nantu à i metudi chì un ghjornu puderanu esse aduprati clinicamente.

Capu di ricerca:

Dr Hynds hè un biologu di e cellule epiteliali, specializatu in a biologia di e cellule staminali è in i mudelli in vitro è in vivo di l'epiteliu di e vie respiratorie.

Co-candidat:

U sgiò Butler hè un consulente chirurgu di l'orechja, u nasu è a gola in u Great Ormond Street Hospital. U sgiò Butler hà finitu un PhD in ingegneria di i tessuti di e vie aeree è tratta i pazienti cù manifestazioni di l'epidermolisi bullosa in a so pratica clinica.

In cullaburazione cù:

Dr Gabriela Petrof, Prof Anna Martinez, Prof John McGrath, Prof Sam Janes, Prof Claire Booth.

"A nostra terapia pruposta hè assai innovativa è potenzialmente curativa in a via aerea".

- Dr Robert Hynds

Titre : Vers la thérapie cellulaire et génique pour la maladie des voies aériennes à épidermolisis bullosa giunzionale

Ci hè statu pocu di ricerca in i sintomi di e vie aeree in EB, limitendu l'opzioni terapèuti dispunibuli per i zitelli chì sviluppanu a malatia di l'aria. A nostra ricerca in Great Ormond Street Hospital hà stabilitu chì e varianti in un genu particulari - LAMA3 - sò cumunimenti assuciati cù a malatia di l'EB. Avemu u scopu di sviluppà una nova terapia crescendu e cellule di e vie aeree in u laboratoriu è aghjunghjendu una copia funzionale di u genu LAMA3 infettendu cù un virus (inattivatu). Quandu u virus s'integra in e cellule di a via aerea, li permette di fà a proteina LAMA3 è restaurà a so funzione. In ultimamente, u nostru pianu hè di trasplantà queste cellule mudificate torna à e vie aeree di i pazienti individuali è i nostri dati iniziali anu furnitu una prova di principiu chì stu approcciu funziona in u laboratoriu. Per trasfurmà u nostru approcciu versu l'applicazione clinica, stu prughjettu svilupperà un virus adattatu per l'usu clinicu, chì risponde à i criterii chjave di sicurezza è efficacità. Prima, ottimisimu u nostru virus per pruduce una quantità "normale" di proteina LAMA3, è limità l'espressione di LAMA3 à i tipi di cellule chì normalmente pruduceranu LAMA3 in e vie aeree non-EB, postu chì l'effetti di l'espressione eccessiva o sbagliata di LAMA3 sò. micca cunnisciutu. Siconda, testeremu se stu approcciu ottimizatu hè sicuru esaminendu l'aderenza cellulare, a capacità di diventà altri tipi di cellule, è induve u virus si integra in u genoma. Infine, useremu un mudellu di EB per investigà se e cellule currette LAMA3 ponu superà e cellule non currette, perchè questu informarà futuri approcci chirurgici in i pazienti.

U benefiziu primariu di u travagliu prupostu serà per i pazienti cù sintomi di a via aerea in EB. Spessu i malati cù varianti LAMA3 anu sintomi di a pelle menu severi cà, per esempiu, quelli chì anu e varianti LAMB3 più cumuni, è cusì e difficultà di a via aerea rapprisentanu a so preoccupazione clinica primaria. Per questi pazienti, a malatia di e vie aeree progressiva è in ultimamente l'obstruczione di e vie aeree pò esse intrattabile. A nostra terapia pruposta hè assai innovativa è potenzialmente curativa (dentru a via aerea) per questa cohorte di pazienti chjuca ma clinicamente sfida. U virus chì svilupperemu in stu prughjettu ùn hè micca "specificu per a via aerea" è puderia esse più tardi utilizatu per trattà altri siti di l'organi affettati da JEB guidata da LAMA3, per esempiu, a pelle, l'esofago è l'ochji ponu ancu esse affettati in stu gruppu di pazienti. Inoltre, a cunniscenza chì avemu da guadagnà in quantu à u trasplante di cellula serà assai informativa per tutte e terapie cellulare in EB (è tutte e terapie cellulari di e vie aeree, per esempiu in altre malatie cum'è a fibrosi cistica); se un picculu numeru di cellule LAMA3-corrette ponu outcompete cells in the airway allora una chirurgia estensiva di a via aerea pò esse micca necessariu.

Stu prugettu si cuncentra nantu à i pazienti EB chì soffrenu di sintomi in gola chì affettanu a so respirazione.

Questi prublemi di e vie aeree superiori sò relativamente rari, ma per certi pazienti sò assai gravi è ponu ancu esse periculosi per a vita. Per questi zitelli, a fragilità di i rivestimenti di e vie aeree significa gonfiore, vesciche è ferite. Cù u tempu, u tissutu cicatriziale pò pruduce un restringimentu di e so vie aeree è difficultà à respirà. Sfurtunatamente, ci sò attualmente assai poche opzioni di trattamentu dispunibili.

Cerchemu di cumbinà a terapia cellulare è genica per furnisce un novu approcciu di trattamentu. A ricerca nantu à l'EB (è a terapia cellulare) si basa nantu à e cellule di a pelle è di e vie aeree cultivate da biopsie di pazienti, ma queste cellule sò spessu difficili da cultivà in laburatoriu, limitendu a quantità di ricerca chì pò esse realizata da un unicu campione. Simu stati capaci di cambià e cundizioni di cultura cellulare chì usemu per permette di fà più studii cù biopsie individuali, aiutendu i circadori à amparà di più nantu à l'EB mentre minimizanu a necessità di procedure ripetute per i pazienti.

Una parte impurtante di stu travagliu hè di migliurà u modu in cui i geni terapeutichi sò trasmessi à e cellule di e vie aeree. Stemu testendu "interruttori" genetichi (chjamati promotori) chì aiutanu à assicurà chì un genu terapeuticu sia attivatu solu in e cellule ghjuste è à u livellu ghjustu. Questu hè impurtante perchè una attività genica troppu o mal cuntrullata puderia causà effetti indesiderati. Raffinendu questi elementi di cuntrollu geneticu, u nostru scopu hè di fà chì e terapie geniche future sianu più sicure è più efficaci. À u listessu tempu, stemu ancu esplorendu approcci di trattamentu basati nantu à e proteine, chì ùn necessitanu micca mudificazione genetica è ponu dunque esse più faciuli da traduce in usu clinicu à cortu termine.

In generale, u prugettu avanza cum'è previstu è ci avvicina à e terapie cellulari è geniche per l'EB migliurendu a cultura cellulare in u laburatoriu, sviluppendu novi approcci genetichi per prevene e cicatrici è fucalizendu si nantu à i metudi chì un ghjornu puderanu esse aduprati clinicamente. (Da u rapportu di prugressu di u 26 di ghjennaghju.)